诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

深入学习领会党的二十大精神 用新的伟大奋斗创造新的伟业******

　　【深入学习宣传贯彻党的二十大精神】

　　作者：欧阳恩良（贵州师范大学副校长）

　　党的二十大报告深刻阐释了新时代坚持和发展中国特色社会主义的一系列重大理论和实践问题，描绘了全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴的宏伟蓝图，为新时代新征程党和国家事业发展、实现第二个百年奋斗目标指明了前进方向、确立了行动指南。深入学习贯彻党的二十大精神，坚持学思用贯通、知信行统一，必将进一步鼓舞和激励全党全国各族人民心往一处想、劲往一处使，为全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴而团结奋斗，用新的伟大奋斗创造新的伟业。

　　1.深入学习领会贯穿党的二十大报告的马克思主义立场观点方法，强化理论武装淬炼政治品格

　　深入学习贯彻党的二十大报告精神，首先要学深悟透贯穿其中的马克思主义立场观点方法。党的二十大报告深刻展现了以习近平同志为核心的党中央在全面回顾过去五年的工作和新时代十年的伟大变革、对全面建成社会主义现代化强国两步走战略安排进行宏观展望，科学谋划未来5年乃至更长时期党和国家事业发展的目标任务和大政方针中，正确把握社会发展规律和时代特征，以战略思维作决策，以历史思维鉴古今，以辩证思维观大势，以系统思维揽全局，以创新思维促发展，以法治思维保安全，以底线思维控风险。坚持发展地、全面地、系统地、普遍联系地而不是静止地、片面地、零乱地、彼此孤立地观察事物，处理重大理论和实践问题。党的二十大报告强调，把马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合，坚持运用辩证唯物主义和历史唯物主义，才能正确回答时代和实践提出的重大问题。继续推进实践基础上的理论创新，首先要把握好习近平新时代中国特色社会主义思想的世界观和方法论，坚持好、运用好贯穿其中的立场观点方法。

　　把握和站稳以人民为中心的马克思主义立场。人民性是中国共产党的根本阶级属性，人民立场是中国共产党的根本政治立场，全心全意为人民服务是中国共产党的根本宗旨。坚持以人民为中心的马克思主义立场贯穿于党的二十大报告之中。报告强调，江山就是人民，人民就是江山。中国共产党领导人民打江山、守江山，守的是人民的心。治国有常，利民为本。为民造福是立党为公、执政为民的本质要求。必须坚持在发展中保障和改善民生，鼓励共同奋斗创造美好生活，不断实现人民对美好生活的向往。报告既深刻论述了坚守马克思主义人民立场的思想内涵，同时从着力推动高质量发展、实施科教兴国战略、发展全过程人民民主、坚持全面依法治国、推进文化自信自强、增进民生福祉、促进人与自然和谐共生等各个方面阐明了在全面建成社会主义现代化强国过程中坚守马克思主义人民立场的实践路径。

　　开辟马克思主义中国化时代化新境界。“不断谱写马克思主义中国化时代化新篇章，是当代中国共产党人的庄严历史责任。”新时代十年来，我们党勇于进行理论探索和创新，以全新的视野深化对共产党执政规律、社会主义建设规律、人类社会发展规律的认识。习近平新时代中国特色社会主义思想，实现了马克思主义中国化时代化新的飞跃，为新时代党和国家事业发展提供了根本遵循。“十个明确”“十四个坚持”“十三个方面成就”有机融合、相互贯通，体现了理论与实际相结合、认识论和方法论相统一的鲜明特色，必须长期坚持并不断丰富发展。实践没有止境，理论创新也没有止境。新时代新征程继续推进实践基础上的理论创新，必须坚持人民至上，坚持自信自立，坚持守正创新，坚持问题导向，坚持系统观念，坚持胸怀天下，不断提出真正解决问题的新理念新思路新办法，始终保持马克思主义的蓬勃生机和旺盛活力。

　　2.深入学习领会党的二十大报告阐述的党的政治建设基本原则和要求，始终坚持党对中国特色社会主义事业的全面领导

　　党的二十大报告明确提出，“以党的政治建设统领党的建设各项工作”，“确保党永远不变质、不变色、不变味”。中国特色社会主义最本质的特征就是中国共产党领导，全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴，关键在党，坚持党的全面领导是坚持和发展中国特色社会主义的必由之路。全体党员干部必须学深悟透，把握好党的政治建设基本原则，保持党的政治本色，推动党对社会主义现代化建设的领导在职能配置上更加科学合理、在体制机制上更加完备完善、在运行管理上更加高质高效，确保党对社会主义现代化建设的全面领导。

　　加强党的政治建设，首要任务是要深刻领悟“两个确立”的决定性意义，从政治高度理解和把握“两个确立”的实践要求。中国共产党是马克思主义政党，坚强的领导核心和科学的理论指导是我们党创造历史伟业的成功密码。“两个确立”是党在新时代取得的重大政治成果，体现了我们党坚定的历史自信和伟大的历史主动精神。自觉拥护“两个确立”、做到“两个维护”是实现党的全面领导的根本要求，有利于发挥中国共产党领导这一最大制度优势，推动全党始终保持统一的思想、坚定的意志、协调的行动、强大的战斗力。把加强党的集中统一领导作为全党共同的政治责任，确保党始终发挥总揽全局、协调各方的领导核心作用，在坚持和发展中国特色社会主义的历史进程中始终成为坚强领导核心。

　　加强党的政治建设，就要切实把增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”落到行动上。党的二十大报告强调，“坚持和加强党中央集中统一领导”，“健全总揽全局、协调各方的党的领导制度体系，完善党中央重大决策部署落实机制，确保全党在政治立场、政治方向、政治原则、政治道路上同党中央保持高度一致，确保党的团结统一”。这就要求全体党员干部坚定党性原则，加强党性修养，不断提高政治判断力、政治领悟力、政治执行力，把学习贯彻党的二十大精神体现到制定政策、推进工作中去。

　　加强党的政治建设，就要坚定不移全面从严治党，坚持以党的自我革命引领社会革命。党的十八大以来，党中央以“得罪千百人、不负十四亿”的使命担当祛疴治乱，反腐败斗争取得压倒性胜利并全面巩固，党找到了自我革命这一跳出治乱兴衰历史周期率的第二个答案。全面建设社会主义现代化国家，我们党必须时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定，全党同志务必不忘初心、牢记使命，务必谦虚谨慎、艰苦奋斗，务必敢于斗争、善于斗争。落实新时代党的建设总要求，健全全面从严治党体系，全面推进党的自我净化、自我完善、自我革新、自我提高。完善党的自我革命制度规范体系，坚持制度治党、依规治党。健全党统一领导、全面覆盖、权威高效的监督体系，完善权力监督制约机制，以党内监督为主导，促进各类监督贯通协调，让权力在阳光下运行。建设好堪当民族复兴重任的高素质干部队伍，提高党员干部斗争精神和斗争本领，增强党组织政治功能和组织功能。

　　3.深入学习领会党的二十大报告阐述的“全面建成社会主义现代化强国”丰富内涵，为实现中华民族伟大复兴不懈奋斗

　　党的二十大报告向全世界宣示，新时代新征程“中国共产党的中心任务就是团结带领全国各族人民全面建成社会主义现代化强国、实现第二个百年奋斗目标，以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴”。全面建成社会主义现代化强国，我们既需要筑牢思想根基，把稳政治方向，同时也需要掌握领导全面建设社会主义现代化国家的高强本领。深入学习贯彻党的二十大报告，就必须深刻领悟贯穿其中的一系列深邃思考和科学判断，深刻领悟贯穿其中的一系列原创性治国理政新理念新思想新战略。

　　深刻把握坚持中国特色社会主义不动摇。中国特色社会主义，是科学社会主义理论逻辑和中国社会发展历史逻辑的辩证统一。坚持中国特色社会主义，就是要坚持中国特色社会主义道路、理论、制度、文化，就是要在中国共产党领导下，坚持以经济建设为中心，坚持四项基本原则，坚持改革开放，坚持独立自主、自力更生，坚持道不变、志不改，既不走封闭僵化的老路，也不走改旗易帜的邪路，坚持把国家和民族发展放在自己力量的基点上，坚持把中国发展进步的命运牢牢掌握在自己手中。

　　深刻把握中国式现代化的基本特征。以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴，是新时代新征程中国共产党的崇高使命。世界上既不存在定于一尊的现代化模式，也不存在放之四海而皆准的现代化标准。党的二十大报告明确指出，中国式现代化，是中国共产党领导的社会主义现代化，既有各国现代化的共同特征，更有基于自己国情的中国特色。中国式现代化具有五个方面的特征：是人口规模巨大的现代化，我国十四亿多人口整体迈进现代化社会，规模超过现有发达国家人口的总和，艰巨性和复杂性前所未有；是全体人民共同富裕的现代化，共同富裕是中国特色社会主义的本质要求；是物质文明和精神文明相协调的现代化，中国式现代化追求的是既物质富足又精神富有，是人的全面发展；是人与自然和谐共生的现代化，坚定不移走生产发展、生活富裕、生态良好的文明发展道路；是走和平发展道路的现代化，坚定站在历史正确的一边、站在人类文明进步的一边。中国式现代化道路切合中国实际，既体现了社会主义建设规律，也体现了人类社会发展规律。

　　深刻把握全面建成社会主义现代化强国的实践要求。党的二十大报告指出，全面建成社会主义现代化强国，总的战略安排是分两步走：从二〇二〇年到二〇三五年基本实现社会主义现代化；从二〇三五年到本世纪中叶把我国建成富强民主文明和谐美丽的社会主义现代化强国。必须增强忧患意识，坚持底线思维，在实践中坚持和加强党的全面领导，坚持中国特色社会主义道路，坚持以人民为中心的发展思想，坚持深化改革开放，坚持发扬斗争精神，依靠顽强斗争打开事业发展新天地。全面建设社会主义现代化国家，必须将高质量发展作为首要任务，将教育、科技、人才作为基础性、战略性支撑，将人民民主作为应有之义，将加快把人民军队建成世界一流军队作为战略要求，坚持全面依法治国，推进文化自信自强，增进民生福祉，推动绿色发展，推进国家安全体系和能力现代化，开创国防和军队现代化新局面，推进祖国统一，促进世界和平与发展。

　　4.深入学习领会党的二十大报告阐述的构建人类命运共同体思想意蕴，推动建设更加美好的世界

　　我们党始终坚持胸怀天下，从人类发展大潮流、世界变化大格局、中国发展大历史中去认识和处理同外部世界的关系。党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央坚定不移推动构建人类命运共同体、全面推进中国特色大国外交，我国国际影响力、感召力、塑造力显著提升。党的二十大报告对构建人类命运共同体的价值目标和实践路径进行了深刻阐述，充分体现了爱国精神与国际主义的高度统一、中国气派与世界情怀的高度统一。

　　坚持和平共处五项原则，推动构建新型国际关系。党的二十大报告指出，当前，世界之变、时代之变、历史之变正以前所未有的方式展开。中国坚定奉行独立自主的和平外交政策，始终坚持维护世界和平、促进共同发展的外交政策宗旨，致力维护国际关系基本准则和国际公平正义，坚决反对一切形式的霸权主义和强权政治，反对冷战思维，反对干涉别国内政，反对搞双重标准。深化拓展平等、开放、合作的全球伙伴关系，秉持真实亲诚理念和正确义利观，加强同发展中国家的团结合作，维护发展中国家共同利益。坚持经济全球化正确方向，不断以中国新发展为世界提供新机遇，推动建设开放型世界经济，共同营造有利于发展的国际环境。积极参与全球治理体系，推进国际关系民主化，推动全球治理朝着更加公正合理的方向发展。

　　弘扬全人类共同价值。2015年,习近平总书记在第七十届联合国大会一般性辩论上发表讲话时指出，和平、发展、公平、正义、民主、自由，是全人类的共同价值。之后，又在多个重要场合对坚守和弘扬全人类共同价值进行过重要论述。全人类共同价值凝聚了人类不同文明的价值共识，凝聚了世界各国人民普遍认同的价值理念的最大公约数，既超越了国家、民族、党派的主体差别，也超越了意识形态、社会制度和发展水平差异，为构建人类命运共同体提供了牢固的价值纽带。

　　推动构建人类命运共同体。人类是一个整体，地球是一个家园。任何人、任何国家都无法独善其身。中国主张国家不分大小、强弱、贫富一律平等，各国和各国人民共同享受尊严，共同享受发展成果，共同享受安全保障，每个国家在谋求自身发展的同时，要积极促进其他国家共同发展。党的二十大报告指出，中国坚持对话协商，推动建设一个持久和平的世界；坚持共建共享，推动建设一个普遍安全的世界；坚持合作共赢，推动建设一个共同繁荣的世界；坚持交流互鉴，推动建设一个开放包容的世界；坚持绿色低碳，推动建设一个清洁美丽的世界。构建人类命运共同体是世界各国人民前途所在，我们应该携起手来，和衷共济、和合共生，朝着构建人类命运共同体方向不断迈进，共同创造更加美好的未来。

　　（本文系国家社科基金重大项目“新时代推进马克思主义学习型政党建设研究”〔22ZDA036〕的阶段性成果）

　　《光明日报》（ 2023年01月10日 06版）